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醫療器材的安全性評估--滅菌確效與塑化劑檢測分析

 撰稿人: 生醫驗證組 魏琪珍 博士
 
　　醫療器材首重安全性與功效性，為降低無菌產品使用時微生物污染之風險，因而採用各種不同的滅菌程序來達到風險管制的目的。「滅菌」是指用來使產品無存活微生物的已確效程序，因此為確保特定滅菌程序的「有效性」，就必須實行完整滅菌確效且定期評估，惟有如此才得以確保醫療器材產品在使用時不致因為微生物污染而影響其安全性。
　　「確效」是一種文件化的程序，用以獲得、記錄及判讀結果，以證明程序能一致性的產生符合預定規格的產品。依照目前大多的標準，針對醫療器材的預定規格，一般選定的滅菌確效水準為10-6 (SAL: Sterilization Assurance Level)，藉由實行完整滅菌確效且定期評估將最低風險降至10-6。
　　目前醫療器材的常用滅菌方法主要有溼熱滅菌法、環氧乙烷滅菌法 (Ethylene Oxide, EO) 以及Gamma射線滅菌法三種，至於選擇那一種執行醫療器材的滅菌，必須由滅菌法的特性及其對產品材質與功能的影響加以考量，例如使用Gamma射線滅菌法需考量對部分塑膠可能造成變色或降解影響、對產品包裝並無太多限制、滅菌管制參數少 (時間、劑量) 確效較簡單;環氧乙烷滅菌法適用於大多物料，但產品包裝需為可滲透的物料且封口需能耐壓及真空處理、滅菌管制參數較為繁瑣 (EO濃度、真空度、溫度/相對溼度/壓力、時間)、確效執行較為困難, 最重要的是EO滅菌可能導致高分子材料吸附EO氣體，有些材料也可能與EO作用，進一步產生氯乙醇(ECH)、乙二醇(EG)等有毒物質，因此經EO滅菌的產品，必須確認產品的EO殘留量符合法規標準 (ISO 10993-7)。至於溼熱滅菌則需考量可能造成塑膠溶化變形，其對產品包裝的要求需為可滲透的物料且包裝可耐膨脹、滅菌時管制參數複雜度居前二者中間 (真空度、溫度/相對溼度/壓力、時間)，易於執行滅菌確效。
　　由於醫療器材的滅菌關係到使用者與醫護人員安全，為確保產品達到無菌且無殘留有害物質的要求，必須在滅菌方法的選擇、與產品材料的相容性以及設計、評估及確效規劃與程序上審慎執行，滅菌確效規劃與程序可大略分為：
(一) 滅菌確效計畫：包含產品分類、產品驗證、製程驗證、設備確效、確效報告的審核與確認與滅菌劑量稽核。
(二) 建立最大滅菌劑量：產品與包材經滅菌後，於產品生命週期間仍必須確保其安全與功效 (ISO 10993-1: 2018)。
(三) 建立最小滅菌劑量：依照產品實際狀況、與接觸人體的部位，確認其滅菌確效水準 (Sterility Assurance Level, SAL) 後，再決定使用的最小劑量。
(四) 製程確效與日常管制：製程管理與確效須考量滅菌裝載型式 (Sterilization Loading Pattern)等，且必須定期稽核，包含監控產品與包裝滅菌的有效與完整性、劑量監控等。

各程序重點說明如下:
(一) 在選擇滅菌方法後，必須針對材質相容性、包裝相容性與生物相容性進行測試，以評估滅菌方法對產品及包裝及對人體的安全不致造成不良影響。
(二) 滅菌確效必須執行下列試驗:
  • 確認滅菌確效水準 (SAL): 以適用的生物指示劑及無菌試驗結果加以評估。
  • 生物負荷量 (Bioburden test): 醫療器材產品雖然需經過滅菌製程，但是為符合「品質系統—生產、安裝及服務之品質保證模式」要求，必須在確保維持低生物負荷的狀況下製造。
  • 無菌試驗 (Sterility test): 針對特定滅菌參數下，數批滅菌產品執行無菌試驗以確保其無菌性。
(三) 滅菌製程設計:
　　確保滅菌製程的有效性，須包含下列三項
  • 產品驗證:執行生物性試驗、材料試驗、包裝耐受性試驗…。
  • 滅菌設備確效: 包含安裝驗證、操作驗證、性能驗證。
  • 製程確效: 包含產品裝載形式、滅菌參數、劑量、溫度分佈等…。
(四) 滅菌日常管理: 正式生產時所使用之滅菌操作條件應與滅菌確效時之條件相同，如此所獲得的數據才能代表並證明實際產品之無菌性。除此之外，仍需涵蓋日常監控管制與變更管制，且依此決定是否執行再確效。
　　由於滅菌確效執行耗費不少人力、時間與金錢，因此在執行上述確效及試驗時，國內外均有滅菌相關的法規與標準可為依據，遵循這些規範執行滅菌確效與試驗，將可使廠商同時符合國際認證的標準，便於相同產品以同樣滅菌製程販售至其他國家，常用的法規依據及適用項目如下:
  • ISO 11135:2014 - 環氧乙烷滅菌
  • ISO 17665:2006 - 溼熱滅菌
  • ISO 11137:2018 - 輻射滅菌
  • ISO 11737-1:2018 - 生物負荷量試驗
  • ISO 11737-2:2009 - 無菌試驗
  • ISO 11607:2019 - 包裝與材料測試
　　滅菌後的產品除需經無菌測試等評估外，包裝確效也是醫療器材製程中相當重要的一環，包裝袋結構完整性評估主要依照ISO 11607法規 (Packaging System Integrity Testing)，提供最終滅菌醫療器材使用前維持無菌性之包裝的要求、測試方法的依據，及確效的主要要求。其中試驗內容主要是模擬醫療器材產品在滅菌製程、搬運、儲存時所可能遭受的外力對於包裝、容器密封性及有效阻隔性的影響，包含物理性、化學性及生物性的挑戰試驗。此外，成品有效期或保存期限內的密封完整性也是相當重要的評估，可避免外來的微生物污染。
　　目前中心除了可代醫材廠商執行常用的三項滅菌方法的確效試驗及依結果出具完整的滅菌確效報告外，也具備包裝袋完整性試驗及利用加速熱老化試驗評估有效期限內包裝袋完整性的測試能量，且為TAF認可的試驗項目，包含下列幾種：
  • 爆破測試 (參考規範ASTM F1140) Burst Test for Packaging
  • 緩破測試 (參考規範ASTM F1140) Creep Test for Packaging
  • 染料穿透試驗 (參考規範ASTM F1929) Dye Penetration Test
  • 封口強度試驗 (參考規範ASTM F88) Seal Peel Test
  • 醫療器材滅菌包裝老化試驗 (參考規範ASTM F1980) Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for MD 
  • 微生物穿透測試 (參考規範ISO 11607) Microbial Barrier Test
　　塑膠中心在醫材領域耕耘多年，扮演高分子醫材領域發展及輔導重要推手的角色，醫材製造廠在無菌性醫療產品申請上市前，若對滅菌確效相關規定有任何疑問，均可與實驗室負責人員聯繫，我們將會為各種醫材產品從滅菌規劃、產品設計與材料的考量、滅菌確效與放行…等範疇，提供詳盡的說明，並依各產品的特性擬定客製化的試驗及確效方式。
　　此外，由於日前消基會特別針對市售聚氯乙烯及聚乙烯材質醫療器材產品進行DEHP標示和含量檢測調查，顯示不合格率達6成6，因而造成使用此類醫療器材的民眾擔憂因此而造成塑化劑暴露過多而產生危害。為避免造成民眾恐慌，衛福部食藥署特別重申參酌國際相關管理趨勢而公告的「含塑化劑-PVC材質醫療器材之相關管理規定」，指示高DEHP暴露風險之聚氯乙烯 (PVC)材質醫療器材 (例如輸液套及延長管路、臍脈導管、血袋及其輸注管路、腸道營養餵食袋、鼻胃餵食管、腹膜透析袋及其管路、用於體外人工血液循環或心肺繞道術之血液管路、血液透析管路等產品) 相關注意事項及標示規定，以降低該類產品對敏感族群之健康風險疑慮，並兼顧醫療器材在臨床治療上之可選擇性，讓醫護人員視情況即時選用適當產品。
　　由於醫療器材之使用頻率較日常生活用品為低，醫療器材查驗登記案審核材質的安全性，是參考國際標準ISO 10993，本次消基會使用的測試方法，並不符合醫療器材實際使用情形，且消基會抽驗產品包含彈性膠布、OK繃及護理貼布等醫療器材，並非上述之「高DEHP暴露風險之PVC材質醫療器材」規範之品項。
　　為免因為對於法規的不熟悉而造成測試方法的選擇錯誤及後續結果的誤判，造成人力、時間、金錢等資源的浪費並且導致產品上市延宕，「高DEHP暴露風險之PVC材質醫療器材」廠商在評估樣品進行塑化劑含量或溶出量檢測時，需考量最終成品與人體接觸時間與接觸部位，模擬產品使用情形評估其可塑劑的測試方法，才能真正達到評估其實際使用安全性的保障。塑膠中心對於醫療器材的塑化劑檢測評估具長期的經驗，可為廠商依產品特性選擇最適用的規範及標準，或為其量身訂做客製化的檢測方法，目前可檢測多項塑化劑含量及利用不同萃取液、萃取方式偵測其溶出量，可偵測項目如下:
  • 鄰苯二甲酸丁基苯酯 (BBP)
  • 鄰苯二甲酸二丁酯 (DBP)
  • 鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯 (DEHP)
  • 鄰苯二甲酸二辛酯 (DNOP)
  • 鄰苯二甲酸二異壬酯 (DINP)
  • 鄰苯二甲酸二異癸酯 (DIDP)
  • 鄰苯二甲酸 二甲酯 (DMP)
  • 鄰苯二甲酸 二已酯 (DEP)
  • 鄰苯二甲酸 二異丁酯 (DIBP)
　　塑膠中心協助廠商針對各類醫材產品予以正確及審慎評估後，選擇最適用的法規及標準後，執行相關檢測及確效，將可確保產品使用的安全性，並協助醫療器材產品快速通過查驗登記後取得上市資格。

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