塑膠專欄
淺談醫用高分子醫材改質技術之現況與趨勢
醫療器材
隨著醫學、生物學及材料科學領域的相互影響，生物醫用高分子材料以成為廣泛的應用的顯學。如今在全球生醫材料應用產品市場規模在2012年達440億美元，其中以醫用高分子為材料之應用產頻為127.6億美元，醫用高分子原料成本較低，可塑性高，於產品應用端上越來越多元，預計高分子材料將成為第一大原材料項目[1]。
高分子材料做為醫用時需具備特定的功能性質。此外，高分子材料需與人體的器官、組織細胞及生物大分子相容，需對人體無毒、無熱原、不致癌等。多數高分子材料都能具備作為生物材料所必需的機械和無毒性等性質。因此，通常高分子材料能否做為醫用材料取決於材料本身的生物相容性。改善材料本身的生物相容性，目前常見的有兩種方式，1.合成新式的高分子材料，但開發週期長需要大量資金投入。 2.進行高分子材料的表面改質，改善其生物相容性，此一方式進行產品改良其研發週期較短，目前為醫用高分子改善生物相容性的主流走向[2]。
高分子材料表面改質經過長期的研究發展，目前以有多種表面改質方式，如: 物理塗層法、化學接枝法、電漿改質法、表面仿生改質法、雙離子分子接枝法等多種表面改質方法，在下面進行逐一介紹。
1. 物理塗層法[3]
當材料與人體血液接觸時，血漿中的蛋白質會先吸附到材料表面，吸附於材料表面上的蛋白質其組成及性質將會影響血小板吸附、活化及血栓的形成，因此材料的表面性質對醫用高分子材料的發展中扮演重要的角色。Ishihara團隊在1995年始使用具有氨基甲酸酯鍵的側鏈作為塗層材料，可有效降低血小板的吸附，然而由於是利用物理吸附的方式黏附於基材表面，其塗層穩性效果較差具脫落疑慮。
2. 化學接枝法[4, 5]
於基材表面透過接枝親水或疏水基團來可提高基材抗凝血的效果，通過此法可以獲得表面接枝物與基材的緊密接合且不易脫落，在2013年Kucińska-Lipka團隊使用化學修飾方法改善聚氨酯增加其血液相容性，應用於修復硬組織支架上，Kuddannaya 團隊於2013年在聚二甲基矽氧烷表面使用化學修飾聚纖維蛋白，可有效提升間葉幹細胞吸附、增生於基材表面。
3. 電漿改質法
對物質施加高溫或加速電子、加速離子等能量，中性物質會透過激發、解離、離子化等反應而產生分子、原子、受激態物質、電子、正離子、負離子、自由基、UV光、可見光等物質，而這些物質混合在一起的狀態就稱之電漿。因其不同於固、液、氣三態，故電漿常被稱為物質的第四態。使用電漿改質方法來改善醫用高分子材料的生物相容性，一般使用電漿表面處理、表面聚合、表面接枝聚合來進行改善。
A. 電漿表面處理[6]
電漿表面處理是將高分子基材置於非聚合性氣體(如CH4、NH3、N2、O2、Ar）中，利用等離子體中的能量粒子、活性物種與材料的表面發生反應，在材料表面產生特定的官能團，改變材料的表面結構，達到對材料進行改質。Dekker團隊採用N2電漿處理聚四氟乙烯，處理後材料表面胺基等極性基團明顯增加，實驗結果可增強內皮細胞吸附。
B. 電漿表面聚合[7]
電漿表面聚合是將高分子基材置於聚合性氣體中，藉由於表面沉積形成一層薄的聚合物，具有以下特點: 1.)單體的種類可為多種有機化合物；2.)聚合膜具優異的化學穩定性、熱穩定性及機械強度，有高度交聯的網狀結構，對基材的黏著性好；3.)可以調控等電漿聚合物膜的交聯成度以及物理、化學特性；4.)在聚合過程中無需使用有機溶劑，產品技術運用方便、靈活。
C. 電漿表面接枝聚合[8]
電漿表面接枝聚合是將等電漿視作為一種能量，對基材表面處理產生自由基，引發單體在基材表面進行聚合反應。如SD Lee團隊再1996年利用電漿表面接枝聚合技術，於矽橡膠膜上接枝不同量的聚（2 -甲基丙烯酸羥乙酯）（PHEMA）運用於眼組織修復上。
4. 表面仿生性改質法
為了改善醫用高分子材料的血液相容性，最為理想方法是對材料表面進行仿生化改質，在人體內不會被新陳代謝掉。目前最主要實現仿生化的方式有兩種，分別為在基材表面進行肝素化及內皮化。
A. 表面肝素化[9]
肝素是天然抗凝血藥物，通過抑制凝血酶原的活化，可延緩阻止纖維蛋白網絡的形成進而阻止凝血形成。使用肝素固定於醫用生物高分子基材表面可提升抗凝血性，採取的方式有物理吸附及化學偶合法，物理吸附結合於基材表面不太牢固，但能夠保持肝素的結構不變；化學偶合法可與基材表面形成穩定結構，但不易保持肝素的結構，從而使得抗凝血性能降低。2014年，Cestari 團隊使用肝素固定於奈米纖維上，可大幅提升血液相容性進而減少凝血的作用。
B. 表面內皮化[10,11]
血管內皮細胞（EC）位於血液與血管組織之間，具有血液和組織液代謝交換的功能，並會合成和分泌多種生物活性物質，如肝素、前列腺素（PGI）、一氧化氮等，來調節血壓及凝血與抗凝平衡等特殊功能，進而保持血液的流動通暢。基材表面內皮細胞化，可以減少血栓的形成和血小板啟動，近年來Hadjizadeh等人使用聚合物纖維與內皮細胞共同培養，應用於體外預血管化的組織工程支架
5. 雙離子分子抗凝血技術[12-14]
Whitesides等人在2001年使用自組裝分子單層薄膜技術來製備特定關能基團之雙離子性分子表面，這是首篇報導討論雙離子性分子的正負離子基團於蛋白質體具有抗附著之功能，目前國內關於雙離子分子的技術以經居於國技領先地位，於2013年中原大學薄膜中心Chang等人使用雙離子分子共聚合刷錨定於基材表面，可使基材達到血液惰性，或是吸附特定物質，如白血球等。
此技術將來可應用於相當多種的血液相關產品，包含減除白血球過濾器等。塑膠中心目前也與中原大學薄膜中心針對相關產品進行合作開發，為提升國內醫材產品高階化盡一份心力。
總結
近年來，醫用高分子材料發展很快，抗凝血材料的研究也突飛猛進，但現今還存些問題，如抗凝血機制十分複雜、對抗凝血機理的認識不夠深入;基材表面抗凝血活性不持久、不穩定;抗凝血評估主要是在體外進行;此外，蛋白質吸附在血液中過程複雜，是一個選擇性、競爭性的過程，能夠阻抗某種單一蛋白質吸附不一定能阻抗血液中所有的蛋白質吸附。
具備良好的生物相容性是醫用高分子材料的最終目標，隨著高科技表面改質方法的應用，其研究趨勢已經從生物環境與介面的相互作用逐漸提升到精確控制作用的層面上，研究更深層次的相互作用機理顯得尤為重要。近來醫療器材的發展逐漸朝向具有抗凝血效果的醫療器材發展，如:主動脈插管、心臟支架、外科手術導管、腔靜脈插管、人工血管、人工心臟瓣膜等，並且有朝向多方面改質技術發展應用趨勢，如產品具表面抗菌抑菌特色、表面超疏水或超親水的相關產品問世。
[1] 工研院IEK; 2014探索高分子材料在生醫產業發展與商機
[2] 劉引烽, 《特種高分子材料》, 上海大學出版社, 上海, 2001.
[3] Ishihara K, Hanyuda H, Nakabayashi N. Synthesis of phospholipid polymers having a urethane bond in the side chain as coating material on segmented polyurethane and their platelet adhesion-resistant properties. Biomaterials. 1995;16:873-9.
[4] Kucińska-Lipka J, Gubańska I, Janik H. Gelatin-modified polyurethanes for softtissue scaffold. ScientificWorldJournal. 2013:450132.
[5] Kuddannaya S, Chuah YJ, Lee MH, Menon NV, Kang Y, Zhang Y. Surface chemical modification of poly(dimethylsiloxane) for the enhanced adhesion and proliferation of mesenchymal stem cells. ACS Appl Mater Interfaces. 2013;5:9777-84.
[6] Dekker A, Reitsma K, Beugeling T, Bantjes A, Feijen J, van Aken WG. Adhesion of endothelial cells and adsorption of serum proteins on gas plasma-treated polytetrafluoroethylene. Biomaterials. 1991;12:130-8.
[7] 劉鵬,丁建東. 等離子體表面改性技術在醫用高分子材料領域的應用. 中國醫療器械資訊. 2005;11 :39-42.
[8] Lee SD, Hsiue GH, Kao CY, Chang PC. Artificial cornea: surface modification of silicone rubber membrane by graft polymerization of pHEMA via glow discharge. Biomaterials. 1996;17:587-95.
[9] Cestari M, Muller V, Rodrigues JH, Nakamura CV, Rubira AF, Muniz EC. Preparing silk fibroin nanofibers through electrospinning: further heparin immobilization toward hemocompatibility improvement. Biomacromolecules. 2014;15(5):1762-7.
[10] Hadjizadeh A, Doillon CJ. Directional migration of endothelial cells towards angiogenesis using polymer fibres in a 3D co-culture system. J Tissue Eng Regen Med. 2010;4(7):524-31.
[11] 何淑漫,周健. 抗凝血生物材料. 化學進展. 2010;22:760-72.
[12] Holmlin RE,Chen X, Chapman RG, Takayama S, Whitesides GM. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer. Langmuir 2001;17:2841-50.
[13] Ostuni E, Chapman RG, Holmlin RE, Takayama S, Whitesides GM. A Survey of Structure−Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein. Langmuir. 2001;17:5605-20.
[14] Chang Y, Shih YJ, Lai CJ, Kung HH, Jiang S. Ion-pair anchoring of self-assembled zwitterionic copolymer surfaces with highly controlled blood compatibility. Advanced Functional Materials. 2013;23:1100-10.
高分子材料做為醫用時需具備特定的功能性質。此外，高分子材料需與人體的器官、組織細胞及生物大分子相容，需對人體無毒、無熱原、不致癌等。多數高分子材料都能具備作為生物材料所必需的機械和無毒性等性質。因此，通常高分子材料能否做為醫用材料取決於材料本身的生物相容性。改善材料本身的生物相容性，目前常見的有兩種方式，1.合成新式的高分子材料，但開發週期長需要大量資金投入。 2.進行高分子材料的表面改質，改善其生物相容性，此一方式進行產品改良其研發週期較短，目前為醫用高分子改善生物相容性的主流走向[2]。
高分子材料表面改質經過長期的研究發展，目前以有多種表面改質方式，如: 物理塗層法、化學接枝法、電漿改質法、表面仿生改質法、雙離子分子接枝法等多種表面改質方法，在下面進行逐一介紹。
1. 物理塗層法[3]
當材料與人體血液接觸時，血漿中的蛋白質會先吸附到材料表面，吸附於材料表面上的蛋白質其組成及性質將會影響血小板吸附、活化及血栓的形成，因此材料的表面性質對醫用高分子材料的發展中扮演重要的角色。Ishihara團隊在1995年始使用具有氨基甲酸酯鍵的側鏈作為塗層材料，可有效降低血小板的吸附，然而由於是利用物理吸附的方式黏附於基材表面，其塗層穩性效果較差具脫落疑慮。
2. 化學接枝法[4, 5]
於基材表面透過接枝親水或疏水基團來可提高基材抗凝血的效果，通過此法可以獲得表面接枝物與基材的緊密接合且不易脫落，在2013年Kucińska-Lipka團隊使用化學修飾方法改善聚氨酯增加其血液相容性，應用於修復硬組織支架上，Kuddannaya 團隊於2013年在聚二甲基矽氧烷表面使用化學修飾聚纖維蛋白，可有效提升間葉幹細胞吸附、增生於基材表面。
3. 電漿改質法
對物質施加高溫或加速電子、加速離子等能量，中性物質會透過激發、解離、離子化等反應而產生分子、原子、受激態物質、電子、正離子、負離子、自由基、UV光、可見光等物質，而這些物質混合在一起的狀態就稱之電漿。因其不同於固、液、氣三態，故電漿常被稱為物質的第四態。使用電漿改質方法來改善醫用高分子材料的生物相容性，一般使用電漿表面處理、表面聚合、表面接枝聚合來進行改善。
A. 電漿表面處理[6]
電漿表面處理是將高分子基材置於非聚合性氣體(如CH4、NH3、N2、O2、Ar）中，利用等離子體中的能量粒子、活性物種與材料的表面發生反應，在材料表面產生特定的官能團，改變材料的表面結構，達到對材料進行改質。Dekker團隊採用N2電漿處理聚四氟乙烯，處理後材料表面胺基等極性基團明顯增加，實驗結果可增強內皮細胞吸附。
B. 電漿表面聚合[7]
電漿表面聚合是將高分子基材置於聚合性氣體中，藉由於表面沉積形成一層薄的聚合物，具有以下特點: 1.)單體的種類可為多種有機化合物；2.)聚合膜具優異的化學穩定性、熱穩定性及機械強度，有高度交聯的網狀結構，對基材的黏著性好；3.)可以調控等電漿聚合物膜的交聯成度以及物理、化學特性；4.)在聚合過程中無需使用有機溶劑，產品技術運用方便、靈活。
C. 電漿表面接枝聚合[8]
電漿表面接枝聚合是將等電漿視作為一種能量，對基材表面處理產生自由基，引發單體在基材表面進行聚合反應。如SD Lee團隊再1996年利用電漿表面接枝聚合技術，於矽橡膠膜上接枝不同量的聚（2 -甲基丙烯酸羥乙酯）（PHEMA）運用於眼組織修復上。
4. 表面仿生性改質法
為了改善醫用高分子材料的血液相容性，最為理想方法是對材料表面進行仿生化改質，在人體內不會被新陳代謝掉。目前最主要實現仿生化的方式有兩種，分別為在基材表面進行肝素化及內皮化。
A. 表面肝素化[9]
肝素是天然抗凝血藥物，通過抑制凝血酶原的活化，可延緩阻止纖維蛋白網絡的形成進而阻止凝血形成。使用肝素固定於醫用生物高分子基材表面可提升抗凝血性，採取的方式有物理吸附及化學偶合法，物理吸附結合於基材表面不太牢固，但能夠保持肝素的結構不變；化學偶合法可與基材表面形成穩定結構，但不易保持肝素的結構，從而使得抗凝血性能降低。2014年，Cestari 團隊使用肝素固定於奈米纖維上，可大幅提升血液相容性進而減少凝血的作用。
B. 表面內皮化[10,11]
血管內皮細胞（EC）位於血液與血管組織之間，具有血液和組織液代謝交換的功能，並會合成和分泌多種生物活性物質，如肝素、前列腺素（PGI）、一氧化氮等，來調節血壓及凝血與抗凝平衡等特殊功能，進而保持血液的流動通暢。基材表面內皮細胞化，可以減少血栓的形成和血小板啟動，近年來Hadjizadeh等人使用聚合物纖維與內皮細胞共同培養，應用於體外預血管化的組織工程支架
5. 雙離子分子抗凝血技術[12-14]
Whitesides等人在2001年使用自組裝分子單層薄膜技術來製備特定關能基團之雙離子性分子表面，這是首篇報導討論雙離子性分子的正負離子基團於蛋白質體具有抗附著之功能，目前國內關於雙離子分子的技術以經居於國技領先地位，於2013年中原大學薄膜中心Chang等人使用雙離子分子共聚合刷錨定於基材表面，可使基材達到血液惰性，或是吸附特定物質，如白血球等。
此技術將來可應用於相當多種的血液相關產品，包含減除白血球過濾器等。塑膠中心目前也與中原大學薄膜中心針對相關產品進行合作開發，為提升國內醫材產品高階化盡一份心力。
總結
近年來，醫用高分子材料發展很快，抗凝血材料的研究也突飛猛進，但現今還存些問題，如抗凝血機制十分複雜、對抗凝血機理的認識不夠深入;基材表面抗凝血活性不持久、不穩定;抗凝血評估主要是在體外進行;此外，蛋白質吸附在血液中過程複雜，是一個選擇性、競爭性的過程，能夠阻抗某種單一蛋白質吸附不一定能阻抗血液中所有的蛋白質吸附。
具備良好的生物相容性是醫用高分子材料的最終目標，隨著高科技表面改質方法的應用，其研究趨勢已經從生物環境與介面的相互作用逐漸提升到精確控制作用的層面上，研究更深層次的相互作用機理顯得尤為重要。近來醫療器材的發展逐漸朝向具有抗凝血效果的醫療器材發展，如:主動脈插管、心臟支架、外科手術導管、腔靜脈插管、人工血管、人工心臟瓣膜等，並且有朝向多方面改質技術發展應用趨勢，如產品具表面抗菌抑菌特色、表面超疏水或超親水的相關產品問世。
[1] 工研院IEK; 2014探索高分子材料在生醫產業發展與商機
[2] 劉引烽, 《特種高分子材料》, 上海大學出版社, 上海, 2001.
[3] Ishihara K, Hanyuda H, Nakabayashi N. Synthesis of phospholipid polymers having a urethane bond in the side chain as coating material on segmented polyurethane and their platelet adhesion-resistant properties. Biomaterials. 1995;16:873-9.
[4] Kucińska-Lipka J, Gubańska I, Janik H. Gelatin-modified polyurethanes for softtissue scaffold. ScientificWorldJournal. 2013:450132.
[5] Kuddannaya S, Chuah YJ, Lee MH, Menon NV, Kang Y, Zhang Y. Surface chemical modification of poly(dimethylsiloxane) for the enhanced adhesion and proliferation of mesenchymal stem cells. ACS Appl Mater Interfaces. 2013;5:9777-84.
[6] Dekker A, Reitsma K, Beugeling T, Bantjes A, Feijen J, van Aken WG. Adhesion of endothelial cells and adsorption of serum proteins on gas plasma-treated polytetrafluoroethylene. Biomaterials. 1991;12:130-8.
[7] 劉鵬,丁建東. 等離子體表面改性技術在醫用高分子材料領域的應用. 中國醫療器械資訊. 2005;11 :39-42.
[8] Lee SD, Hsiue GH, Kao CY, Chang PC. Artificial cornea: surface modification of silicone rubber membrane by graft polymerization of pHEMA via glow discharge. Biomaterials. 1996;17:587-95.
[9] Cestari M, Muller V, Rodrigues JH, Nakamura CV, Rubira AF, Muniz EC. Preparing silk fibroin nanofibers through electrospinning: further heparin immobilization toward hemocompatibility improvement. Biomacromolecules. 2014;15(5):1762-7.
[10] Hadjizadeh A, Doillon CJ. Directional migration of endothelial cells towards angiogenesis using polymer fibres in a 3D co-culture system. J Tissue Eng Regen Med. 2010;4(7):524-31.
[11] 何淑漫,周健. 抗凝血生物材料. 化學進展. 2010;22:760-72.
[12] Holmlin RE,Chen X, Chapman RG, Takayama S, Whitesides GM. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer. Langmuir 2001;17:2841-50.
[13] Ostuni E, Chapman RG, Holmlin RE, Takayama S, Whitesides GM. A Survey of Structure−Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein. Langmuir. 2001;17:5605-20.
[14] Chang Y, Shih YJ, Lai CJ, Kung HH, Jiang S. Ion-pair anchoring of self-assembled zwitterionic copolymer surfaces with highly controlled blood compatibility. Advanced Functional Materials. 2013;23:1100-10.